Thực đơn
Hóa sinh học arsenic
Asen là một nguyên nhân gây tử vong trên khắp thế giới; các vấn đề gắn liền với nó bao gồm các bệnh về tim, hô hấp, tiêu hóa, gan, thần kinh và thận.[2][24]
Asen can thiệp vào tuổi thọ tế bào bằng ức chế dị không gian một tổ hợp enzym trao đổi chất thiết yếu là pyruvat dehydrogenaza (PDH), chất xúc tác sự oxy hóa pyruvat thành acetyl-CoA bởi NAD+. Với enzym bị ức chế, hệ thống năng lượng của tế bào bị đứt đoạn và gây ra chết rụng tế bào. Về mặt hóa sinh, asen ngăn cản sử dụng thiamin, gây ra hình ảnh lâm sàng tương tự như thiếu hụt thiamin. Ngộ độc asen có thể làm tăng mức lactat và dẫn tới nhiễm axit lactic.
Độc tính gen bao gồm ức chế sửa chữa DNA và methyl hóa DNA. Tác động gây ung thư của asen sinh ra từ ứng kích oxy hóa gây ra bởi asen. Độc tính cao của asen tự nhiên dẫn tới sự phát triển của một loạt các hợp chất asen như các vũ khí hóa học, chẳng hạn dimethylasen chloride. Một số trong các chất này đã từng được sử dụng như là tác nhân chiến tranh hóa học, đặc biệt trong Thế chiến I. Mối đe dọa này đã dẫn tới nhiều nghiên cứu về các thuốc giải độc và một kiến thức mở rộng về tương tác của các hợp chất asen với sinh vật. Một kết quả trong đó là sự phát triển của các thuốc giải độc, như dimercaprol. Nhiều loại thuốc giải độc tương tự như vậy khai thác ái lực của As(III) với các phối thể thiolat để chuyển hóa các hợp chất asen hữu cơ độc tính cao thành các chất ít độc hơn. Nói chung người ta cho rằng các asenat gắn với các phần còn lại của cystein trong các protein.
Ngược lại, asen oxit lại được phê chuẩn và là một loại dược phẩm trị liệu hóa học có hiệu lực để điều trị ung thư bạch cầu tủy bào cấp tính (APL).[3]
Ngoài các dạng vô cơ, asen cũng tồn tại trong nhiều dạng hữu cơ trong môi trường. Asen vô cơ và các hợp chất của nó, khi đi vào chuỗi thức ăn, được trao đổi tích cực thành dạng ít độc hơn của asen thông qua quá trình methyl hóa. Ví dụ, Scopulariopsis brevicaulis, một loài nấm mốc sinh ra một lượng đáng kể trimethylarsin nếu asen vô cơ tồn tại. Hợp chất hữu cơ arsenobetain tìm thấy trong một số hải sản như cá và tảo, cũng như trong nấm ăn với hàm lượng lớn. Trung bình một người tiếp nhận khoảng 10-50 µg/ngày. Giá trị khoảng 1.000 µg không phải là bất thường sau khi tiêu thụ cá và nấm nhưng ở đây có rất ít nguy hiểm trong việc ăn cá do hợp chất asen trong cá là gần như không độc hại.[39]
Do cấu trúc và thuộc tính tương tự nên các chất trao đổi chất của asen hóa trị 5 có khả năng thay thế nhóm phosphat trong nhiều cách thức trao đổi chất.[40] Sự thay thế phosphat bằng asenat được khởi đầu khi asenat phản ứng với glucoza và gluconat in vitro.[40] Phản ứng này sinh ra glucoza-6-asenat và 6-arsenogluconat, có tác động giống như glucoza-6-phosphat và 6-photphogluconat.[40] Ở mức chất nền, trong thủy phân glucoza, glucoza-6-asenat liên kết như là một chất nền cho glucoza-6-phosphat dehydrogenaza, và cũng ức chế hexokinaza thông qua hồi tiếp âm.[40] Không giống như tầm quan trọng của phosphat trong thủy phân glucoza, sự có mặt của asenat hạn chế sự sản sinh ATP bằng cách tạo ra một sản phẩm anhydrid không ổn định, thông qua phản ứng với D-glyceraldehyd-3-phosphat.[40] Anhydrid 1-arsenato-3-phospho-D-glycerat sinh ra dễ dàng bị thủy phân do độ dài liên kết dài hơn của As-O so với P-O.[40] Ở mức ti thể, asenat không ghép nối sự tổng hợp ATP bằng liên kết với ADP trong sự hiện diện của succinat, vì thế tạo ra một hợp chất không ổn định cuối cùng tạo ra sự sụt giảm của ATP tổng thể được sinh ra.[40] Ngược lại, các chất trao đổi chất asenit (III) lại có tác động hạn chế tới sự sản xuất ATP trong hồng cầu.[40]
Các enzym và các thụ quan chứa thiol hoặc các nhóm chức sulfhydryl là mục tiêu của các chất trao đổi chất asenit (III).[40] Các hợp chất chứa lưu huỳnh này thông thường là glutathion và amino acid cystein.[40] Các dẫn xuất asenit nói chung có ái lực liên kết cao hơn so với các chất trao đổi chất asenat.[40] Các liêt kết này ngăn trở hoạt động của một số cách thức trao đổi chất nhất định.[40] Chẳng hạn, pyruvat dehydrogenaza (PDH) bị ức chế khi axit monomethylarsonơ (MMAIII) nhắm tới nhóm thiol của phụ nhân tử axit lipoic.[40] PDH là tiền chất của acetyl-CoA, vì thế ức chế PDH cuối cùng hạn chế sự sản xuất ATP trong chuỗi vận chuyển electron, cũng như sự sản xuất của các chất trung gian trong quá trình dị sinh glucoza.[40]
Asen có thể gây ra ứng kích oxy hóa thông qua sự hình thành các loại oxy hoạt hóa (ROS) và các loại nitơ hoạt hóa (RNS).[27] Các loại oxy hoạt hóa được sinh ra bởi enzym NADPH oxidaza, chuyển các electron từ NADPH sang oxy, tổng hợp một superoxide, là một gốc tự do hoạt hóa. Superoxide này có thể phản ứng để tạo thành hydro peroxid và các loại oxy hoạt hóa. Enzym NADPH oxidazacó khả năng sinh ra nhiều loại oxy hoạt hóa hơn khi có mặt asen do khối con p22phax chịu trách nhiệm vận chuyển electron bị điều chỉnh tăng bởi asen.[27] Các loại oxy hoạt hóa có khả năng ứng kích lưới nội bào, làm tăng lượng các tín hiệu phản ứng protein không gấp nếp.[27] Điều này dẫn tới viêm sưng, phát triển và phân chia tế bào và cuối cùng dẫn tới chết tế bào.[27] Một cơ chế khác trong đó các loại oxy hoạt hóa gây ra chết tế bào có thể là thông qua tái sắp xếp bộ xương tế bào có ảnh hưởng tới các protein có thể co lại.[27]
Các loại nitơ hoạt hóa sinh ra một khi các loại oxy hoạt hóa phá hủy ti thể.[27] Điều này dẫn đến sự hình thành của các loại nitơ hoạt hóa, tác nhân chịu trách nhiệm gây ra tổn thương AND trong ngộ độc asen.[27] Tổn thương ti thể được biết đến là nguyên nhân gây ra sự giải phóng các loại nitơ hoạt hóa, do phản ứng giữa các superoxide và nitơ monoxit (NO).[27] Nitơ monoxit (NO) là một phần của sự điều chỉnh tế bào; bao gồm trao đổi chất, phát triển, phân chia và chết tế bào.[27] Nitơ monoxit phản ứng với các loại oxy hoạt hóa để tạo thành peroxynitrit.[27] Trong các trường hợp phơi nhiễm asen mạn tính, các mức nitơ monoxit bị cạn kiệt, do các phản ứng của superoxide.[27] Enzym NO synthaza (NOS) sử dụng L-arginin để tạo ra nitơ monoxit, nhưng enzyme này bị ức chế bởi các hợp chất asen (III) monomethyl hóa.[27]
Asen được coi là nguyên nhân gây ra các biến đổi DNA như thể lệch bội, hình thành các vi nhân, dị thường nhiễm sắc thể, đột biến suy kiệt, trao đổi nhiễm sắc tử chị em và liên kết ngang của DNA với các protein.[41] Người ta đã chứng minh rằng asen không tương tác trực tiếp với DNA và nó được coi là một tác nhân gây đột biến kém, nhưng thay vì thế nó hỗ trợ tính gây đột biến các tác nhân gây ung thư khác.[42] Chẳng hạn, sự gia tăng hợp lực trong hoạt động gây đột biến của asen với tia cực tím đã được quan sát ở tế bào của người và các động vật có vú khác sau khi phơi nhiễm các tế bào đã xử lý bằng tia cực tím với asen.[43][44] Một loạt các quan sát thực nghiệm gợi ý rằng độc tính gen của asen chủ yếu liên kết với sự sản sinh các loại oxy hoạt hóa (ROS) trong biến đổi sinh học của nó.[45][46][47] Sự sản xuất ROS có thể sinh ra các sản phẩm cộng DNA, phá vỡ sợi DNA, liên kết ngang và các sai lệch nhiễm sắc thể.[48][49][50][51] Tổn thương oxy hóa bị gây ra bởi biến đổi của các nucleobase DNA, cụ thể là 8-oxoguanin (8-OHdG) dẫn tới các đột biến G:C thành T:A.[52] Asen vô cơ cũng có thể gây ra phá vỡ sợi DNA ngay cả khi ở các nồng độ thấp.[53]
Ức chế các quá trình sửa chữa DNA được coi là một trong các cơ chế chính của độc tính gen của asen vô cơ. Sửa chữa cắt xén nucleotide (NER) và sửa chữa cắt xén base (BER) là các quá trình kéo theo trong sửa chữa tổn thương base DNA gây ra bởi ROS sau phơi nhiễm asen. Cụ thể, cơ chế NER là cách thức chủ yếu trong sửa chữa các biến dạng lớn trong chuỗi xoắn kép DNA, trong khi cơ chế BER là chủ yếu trong sửa chữa các đứt gãy sợi đơn gây ra bởi ROS,[54][55][56][57] nhưng asen vô cơ cũng có thể ngăn chặn cơ chế BER.[58][59][59][60]
Asen là rất bất lợi cho hệ miễn dịch bẩm sinh và thích ứng của cơ thể.[61] Khi một lượng protein không gấp nếp và gấp nếp sai trong ứng kích lưới nội bào là thái quá thì phản ứng protein không gấp nếp (UPR) được hoạt hóa để làm tăng độ hoạt động của một vài thụ quan chịu trách nhiệm cho sự phục hồi của cân bằng nội môi.[61] Inositol-requiring enzyme-1 (IRE1) và protein kinase RNA-like endoplasmic reticulum kinase (PERK) là 2 thụ quan hạn chế tốc độ dịch mã.[61] Ngược lại, các protein không gấp nếp được hiệu chỉnh bởi sự sản xuất các chaperon, gây ra bởi nhân tử phiên mã hoạt hóa 6 (ATF6).[61] Nếu số lượng protein mắc lỗi tăng lên, cơ chế tiếp theo được kích hoạt để khởi động chết rụng tế bào.[61] Có chứng cứ chỉ ra là asen làm tăng hoạt tính của các cảm biến protein này.[61]
Phơi nhiễm asen ở trẻ em làm biến đổi tỷ lệ tế bào T phụ trợ (CD4) trên tế bào T độc tính tế bào (CD8), là yếu tố chịu trách nhiệm cho sụt giảm miễn dịch.[62] Ngoài ra, asen cũng làm tăng số lượng các phân tử viêm nhiễm được tiết ra thông qua các đại thực bào.[62] Lượng thái quá các bạch cầu hạt và bạch cầu đơn nhân dẫn tới trạng thái viêm nhiễm mạn tính, và có thể dẫn đến phát triển ung thư.[62]
Có ba phân tử có vai trò như các tác nhân càng hóa liên kết với asen. Ba chất này là Dimercaprol (BAL, British Anti-Lewisite), succimer (DMSA) và Unithiol (DMPS).[63]
Khi các tác nhân này càng hóa asen vô cơ, nó được chuyển thành dạng hữu cơ của asen do nó được liên kết với tác nhân càng hóa hữu cơ. Các nguyên tử lưu huỳnh của các nhóm thiol là khu vực tương tác với asen. Điều này là do các nhóm thiol có ái lực hạt nhân trong khi các nguyên tử asen có ái lực electron. Một khi đã liên kết với tác nhân tạo càng thì các phân tử có thể được bài tiết, và vì thế các nguyên tử asen vô cơ tự do bị loại bỏ khỏi cơ thể.
Các tác nhân tạo càng khác cũng có thể được sử dụng, nhưng có thể gây ra các tác dụng phụ nhiều hơn so với dimercaprol, DMSA và DMPS. DMPS và DMSA cũng có chỉ số trị liệu (TI) cao hơn so với BAL.[63]
Các dược phẩm này có hiệu lực với ngộ độc asen cấp tính, nghĩa là với các hiệu ứng tức thời của ngộ độc asen. Chẳng hạn đau đầu, nôn mửa hay đổ mồ hôi là những ví dụ chung về hiệu ứng tức thời. Để so sánh thì các hiệu ứng ngộ độc mạn tính phát sinh muộn hơn và xảy ra bất ngờ, như các tổn thương cơ quan. Thông thường thì là quá muộn để ngăn chặn chúng một khi chúng xuất hiện. Vì thế, hành động nên được thực hiện càng sớm càng tốt khi các hiệu ứng ngộ độc cấp tính xuất hiện.[64]
Thực đơn
Hóa sinh học arsenicLiên quan
Tài liệu tham khảo
WikiPedia: Hóa sinh học arsenic